Các đề cập sớm nhất về kênh đào vượt qua eo đất của Trung Mỹ có từ năm 1534, khi hoàng đế Charles V của đế quốc La Mã Thần thánh và vua Tây Ban Nha, gợi ý rằng một kênh đào tại Panama có thể làm dễ dàng cho chuyến đi của các tàu thuyền tới và từ Ecuador và Peru[5].

Nhận thấy vị trí chiến lược của Trung Mỹ như là một vùng đất hẹp phân chia hai đại dương lớn, các dạng khác của các liên kết thương mại đã được thử theo thời gian. Kế hoạch Darien chết yểu là một cố gắng được Hoàng gia Scotland vạch ra năm 1698 để thiết lập một lộ trình thương mại trên đất liền, nhưng nó đã bị thất bại do các điều kiện khắc nghiệt nói chung và nó bị từ bỏ năm 1700[6]. Cuối cùng, đường sắt Panama đã được xây dựng xuyên qua eo đất, mở cửa năm 1855.Liên kết trên đất liền này đã làm thuận tiện lớn cho thương mại, và bộ phận quan trọng này của cơ sở hạ tầng đã là yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn hành trình kênh đào sau này.

Một hành trình toàn nước giữa các đại dương vẫn được coi là giải pháp lý tưởng, và ý tưởng về kênh đào đã được hồi sinh ở các thời kỳ khác nhau, và đối với các hành trình khác nhau; hành trình thông qua Nicaragua đã đượcnghiên cứu tỉ mỉ vài lần. Cuối cùng, được cổ vũ bởi thành công của kênh đào Suez, người Pháp, dưới sự chỉ huy của Ferdinand de Lesseps, đã bắt đầu xây dựng một kênh đào ngang mực nước biển (nghĩa là không cần các âu thuyền) thông qua tỉnh Panama (khi đó nó là một tỉnh) vào ngày 1 tháng 1 năm 1880. Năm 1893, sau khi đã thực hiện một khối lượng công việc lớn, kế hoạch của người Pháp đã bị từ bỏ do bệnh tật và khó khăn lớn trong xây dựng một kênh đào ngang mực nước biển, cũng như sự thiếu kinh nghiệm hiện trường của người Pháp, chẳng hạn các trận mưa như trút nước xuống đã làm cho các thiết bị bằng thép bị han gỉ[7]. Thiệt hại lớn về nhân lực cũng là một trong các yếu tố chính trong thất bại này: mặc dù không có ghi chép chi tiết nào được giữ, nhưng ước tính có tới 22.000 công nhân đã chết trong thời gian xây dựng chính của người Pháp (1881-1889)[8].

Hoa Kỳ, dưới thời Theodore Roosevelt, đã mua lại thiết bị và các phần đã đào của người Pháp, và bắt đầu công việc vào năm 1904, sau khi hỗ trợ Panama giành độc lập từ tay người Colombia để đổi lấy việc kiểm soát khu vực kênh đào Panama. Một khoản đầu tư đáng kể đã được rót vào để loại trừ bệnh dịch ra khỏi khu vực, cụ thể là bệnh sốt vàng và bệnh sốt rét, mà nguyên nhân của nó gần đây đã được phát hiện (xem Các biện pháp bảo vệ sức khỏe trong xây dựng kênh đào Panama). Khi bệnh dịch đã được kiểm soát và sau khi đã có các công việc đáng kể trong việc chuẩn bị cơ sở hạ tầng, việc xây dựng kênh đào theo bậc thang bằng các âu thuyền đã bắt đầu một cách nghiêm túc. Kênh đào này chính thức mở cửa vào ngày 15 tháng 8 năm 1914 với sự quá cảnh của tàu chở hàng Ancon[9].

Các tiến bộ trong vệ sinh đã làm cho số lượng tử vong giảm xuống trong thời kỳ xây dựng của người Mỹ; nhưng vẫn có 5.609 công nhân chết trong thời kỳ này (1904-1914) [10]. Nó làm cho tổng số người chết trong việc xây dựng kênh đào đạt tới khoảng 27.500 người.

Vào thập niên 1930, người ta nhận thấy việc cấp nước có thể là vấn đề cho kênh đào; điều này dẫn tới việc xây dựng đập Madden ngang qua sông Chagres phía trên hồ Gatún. Đập nước này được hoàn thành năm 1935, đã tạo ra hồ Alajuela, có vai trò như là một nguồn dự trữ nước bổ sung cho kênh đào[11],[12]. Năm 1939, việc xây dựng đã bắt đầu với các hoàn thiện chính tiếp theo: một âu thuyền mới cho kênh đào, mở rộng đủ để cho các tàu chiến lớn hơn mà Hoa Kỳ đang cho đóng hay có kế hoạch đóng trong tương lai có thể đi qua. Công việc này tiếp diễn trong vài năm và một lượng đất đai được đào bới đáng kể đã được thực hiện trên các kênh dẫn vào mới; nhưng dự án này đã bị hủy bỏ sau Đại chiến thế giới lần thứ 2[13][14].

Sau chiến tranh, việc kiểm soát của Hoa Kỳ đối với kênh đào và khu vực kênh đào xung quanh nó trở nên dễ gây bất đồng do quan hệ của Panama và Hoa Kỳ ngày càng trở nên căng thẳng. Nhiều người Panama cảm thấy rằng khu vực kênh đào một cách công bằng phải thuộc về Panama; các cuộc biểu tình của sinh viên đã đối mặt với việc dựng lên hàng rào bảo vệ khu vực cũng như sự gia tăng sự có mặt quân sự[15]. Các đàm phán cho một thỏa thuận mới đã bắt đầu vào năm 1974 và kết quả của nó là hiệp ước Torrijos-Carter. Được tổng thống Hoa Kỳ Jimmy Carter và tướng Omar Torrijos ký ngày 7 tháng 9 năm 1977, nó đã thúc đẩy tiến trình chuyển giao việc tiếp quản kênh đào cho phía Panama một cách miễn phí. Mặc dù có sự mâu thuẫn trong lòng nước Mỹ, nhưng hiệp ước đã dẫn tới việc kiểm soát toàn phần của phía Panama trở nên có hiệu lực vào giữa trưa ngày 31 tháng 12 năm 1999 và việc kiểm soát kênh đào đã được bàn giao cho Cục quản lý kênh đào Panama (ACP).

Trước chuyển giao này, chính quyền Panama đã tổ chức đấu thầu quốc tế để điều đình một hợp đồng 25 năm trong điều hành các cảng vận tải côngtenơ của kênh đào (chủ yếu là tại 2 điểm vào/ra Đại Tây Dương và Thái Bình Dương), công ty thắng thầu là Hutchison Whampoa, một công ty vận tải tại Hồng Kông mà chủ sở hữu của nó là tỷ phú Lý Gia Thành, người giàu nhất châu Á khi đó.